Фарм.группа: Средства для лечения ВИЧ-инфекции.
Нозологическая классификация (МКБ-10): B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека /ВИЧ/.
Брутто-формула: C25-H35-N3-O6-S
Код CAS: 161814-49-9
Характеристика: Ингибитор ВИЧ-протеазы II поколения.
Фармакология: Фармакологическое действие - противовирусное, ингибирующее протеазу ВИЧ. Ингибирует (конкурентный непептидный ингибитор) протеазу ВИЧ, блокирует ее способность расщеплять полипротеины-предшественники и нарушает репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
  В исследованиях in vitro проявляет синергизм с аналогами нуклеозидов (диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. В сочетании с такими ингибиторами ВИЧ-протеазы, как индинавир, ритонавир и нелфинавир наблюдается аддитивный эффект.
  Эффективен на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) у взрослых и детей, как не принимавших ранее антиретровирусные препараты, так и прошедших предшествующую терапию.
  В исследованиях на крысах и мышах (в тестах in vitro и in vivo) не было выявлено мутагенной и генотоксической активности.
  Введение с 4-го дня жизни неполовозрелым животным сопровождалось высокой смертностью, обусловленной, по-видимому неразвитостью процессов биотрансформации и элиминации. У половозрелых животных токсическое действие проявлялось клинически значимыми поражениями печени (повышение уровня печеночных ферментов, увеличение массы печени, некроз гепатоцитов). Однако в ходе клинических исследований не было выявлено признаков токсического поражения печени как в период лечения ампренавиром, так и после его окончания. Показано наличие тератогенного действия у грызунов (аномальное удлинение вилочковой железы, неполное окостенение скелета. У потомства самок грызунов, получавших ампренавир с 7-го дня беременности до 22-го дня лактации в дозах, вдвое превышающих терапевтические для человека, отмечалось уменьшение массы тела на 10-20%.
  В опытах на животных (крысы) установлена способность ампренавира и/или его метаболитов проникать в грудное молоко и проходить через плаценту.
  После приема внутрь быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, т.к. отсутствует лекарственная форма для в/в введения (предположительно может достигать 90%). При приеме в виде раствора по сравнению с эквивалентными дозами в капсулах биодоступность меньше, AUC снижена на 14%, C_max — на 19%. Капсулы, содержащие 50 и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 14-25% и C_max примерно на 30% (изменения не являются клинически значимыми, поэтому возможен прием как натощак, так и во время еды). Время достижения C_max — 1-2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10-12 ч (обусловлен отсроченным всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). Связывание с белками крови (преимущественно с альфа_1-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином) — 90%. Кажущийся объем распределения — 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 (является его субстратом и ингибитором) цитохрома Р450. Т_1/2 — 7,1-10,6 ч. Выводится с мочой (около 14% дозы, в т.ч. 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается.
  У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени в 3-4 раза увеличивается AUC и уменьшается клиренс.
  Фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
Применение: ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Противопоказания: Гиперчувствительность; одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином; возраст до 4 лет (раствор для приема внутрь, из-за наличия в нем пропиленгликоля).
Ограничения к применению: Капсулы — возраст до 4 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены); раствор для приема внутрь — нарушение функции печени у детей старше 4 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода, т.к. безопасность не установлена (предпочтительно в виде капсул, т.к. содержащийся в растворе пропиленгликоль может оказать токсическое воздействие на плод). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.
  Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, головная боль, оральная/периоральная парестезия.
  Прочие: сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов; в единичных случаях — синдром Стивенса — Джонсона.
Взаимодействие: Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью из-за возможности развития угрожающих жизни токсических эффектов). Несовместим с рифампицином (уменьшает концентрацию ампренавира в плазме на 80%), триазоламом и мидазоламом (вероятно пролонгирование седативного эффекта), алкалоидами спорыньи. Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного приема следует снизить дозу рифабутина). Повышает концентрации в крови (усиливает активность и токсичность) эритромицина, дапсона, итраконазола, бензодиазепинов (алпразолам, диазепам, флуразепам и др.), блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, нифедипин, нимодипин), статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин), клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др. Концентрация в крови уменьшается на фоне ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин).
  Не рекомендуется одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), т.к. возможно уменьшение концентрации ампренавира в крови, и с антацидами (вследствие нарушения всасывания необходим интервал между приемами не менее 1 ч). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов.
Передозировка: В случае передозировки рекомендуется мониторинг состояния больного и поддерживающая терапия. Диализ малоэффективен.
Способ применения и дозы: Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или по 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.
  Дети 4-12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг: капсулы — 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор — из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).
  На фоне дисфункции печени дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени — по 450 мг (капсулы) или по 513 мг (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной — по 300 мг (капсулы) или по 342 мг (24 мл раствора) 2 раза в сутки.
Меры предосторожности: Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости, в т.ч. появление спонтанных кожных гематом, гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В. Учитывая возможное уменьшение эффективности гормональной контрацепции женщинам детородного возраста следует дополнительно применять негормональные методы предупреждения беременности.
  Для раствора: не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом или другими препаратами, ослабляющими активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазол), а также содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Необходимо контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых, особенно при нарушении функций печени или почек, а также при генетически обусловленном низком уровне алкогольдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), в связи с возможностью появления побочных эффектов, обусловленных пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз). С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек.
Особые указания: Рекомендуется переход на прием капсул, как только пациент сможет их проглатывать.